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연세대 치과대학 김기우 교수


퇴화된 흔적기관으로 간주되다가 세포 안팎을 매개하는‘세포의 안테나’로 다시 주목받는 일차섬모(primary cilia)가 에너지 대사 및 뼈 항상성 조절에 동시 관여할 수 있다는 연구결과가 나왔다.

한국연구재단은 김기우 교수(연세대 치과대학) 연구팀이 뇌 시상하부 신경세포에 존재하는 일차섬모가 에너지 대사 및 골항상성에 중요한 세포소기관임을 규명했다고 밝혔다.

중추신경계를 통한 에너지대사와 골밀도의 동시조절 가능성을 제시, 비만이나 당뇨 등 대사질환과 동반되는 골질환을 표적으로 하는 약물개발의 단서가 될 것으로 기대된다.

일차섬모는 코점막이나 폐표면, 난관 등에 있는 운동성 섬모와 달리 운동성이 없는 미세소관으로 감각기관에서 다양한 감각을 전달하기 위한 수용체로 작용하는 것이 알려져 있었다.

연구팀은 선행연구를 통해 뇌 시상하부 복내측핵에 존재하는 특정 신경세포(SF-1)가 에너지 대사에 중요하며 이 신경세포 표면에 유난히 긴 일차섬모가 존재하는 것을 알아냈다.

이에 연구팀은 이 신경세포에서만 일차섬모가 만들어지지 않는 결손 생쥐모델(loss-of-function models)을 구축, 일차섬모가 에너지 대사 조절에 미치는 영향을 알아보았다.

그 결과 일차섬모가 결손된 생쥐모델에서 심한 비만이 나타났다. 정교한 대사분석을 통해 이러한 몸무게 증가가 산소소비량 감소와 에너지소비 결함 등 에너지 대사위축 때문임을 알아냈다.

실제 자율적으로 신체의 완급을 조절하는 자율신경계 가운데 신체를 긴장하게 하는 교감신경 활성의 척도인 혈중 노르에피 네프린이 녹아웃 생쥐모델에서 현저히 낮게 나타난 것이다.

일차섬모 결손이 교감신경 활성을 떨어뜨려 식욕억제 호르몬 렙틴에 대한 민감성을 잃게 하고 그로 인해 과섭취로 이어진 결과라는 것이다.

나아가 일차섬모 결손 생쥐에서는 골밀도 증가도 관찰되었다. 뼈를 파괴하는 파골세포가 감소한 반면 뼈형성 속도는 빨라졌다. 비만과 별개로 자율신경 조절 이상에 따라 골항상성이 무너진 결과라는 설명이다.

교감신경활성에 관여하는 일차섬모가 에너지대사 및 뼈항상성 유지에 필수적이라는 이번 결과를 토대로 연구팀은 일차섬모의 활성 및 길이유지에 관여하는 요인에 대한 후속연구를 계획하고 있다.

과학기술정보통신부·한국연구재단의 신진연구지원사업 및 선도연구센터지원사업의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는  의학 분야 국제학술지‘저널 오브 클리니컬 인베스티게이션(Journal of Clinical Investigation, JCI)’에 10월 6일 온라인 게재되었다.

주요내용 설명

 <작성 : 연세대학교 치과대학 김기우 교수>

논문명
 Ventromedial hypothalamic primary cilia control energy and skeletal homeostasis
저널명
Journal of Clinical Investigation
키워드
Primary cilia (일차섬모), Energy homeostasis (에너지 항상성),  Ventromedial hypothalamus (시상하부  복내측핵),
Sympathetic nervous system (교감신경계)
DOI
10.1172/JCI138107
저  자
김기우 교수(교신저자/연세대학교 치과대학)
선지수 (제1공저자/연세대학교 치과대학)
양동주 (제1공저자/연세대학교 치과대학/원주의과대학)

1. 연구의 필요성

○ 전세계 비만/당뇨 등의 대사질환 및 이와 연관된 질환의 발병률 증가와 함께, 우리 몸의 대사에너지 항상성 조절의 중요성이 대두되었다. 이러한 복합 질환을 예방, 치료 및 조절하기 위한 중추신경계를 통한 다양한 항상성 조절기전을 이해하는 연구는 매우 중요하며 필요하다.
○ 최근 중추신경계에 일차섬모(primary cilia)의 존재가 제시되었고, 뉴런 일차섬모가 에너지 대사 조절의 매개자로서 제시되었으나 우리 몸에서 시상하부 일차섬모의 다양한 항상성 조절은 연구된바 없다.
○ 본 연구팀은 선행연구를 통해 중추신경계 복내측핵 시상하부(Ventro medial hypothalamus, VMH)에 SF-1 신경세포를 특정하였고 이 세포가 자율신경계 조절 및 에너지 항상성 유지에 중요한 역할을 하는 것을 밝힌 바 있다. 또한 SF-1 뉴런에 일차섬모가 발현하며 다른 시상하부 뉴런의 일차섬모에 비해 길이가 길다는 것을 확인하였다. 하지만 이 신경세포에 일차섬모가 왜 존재하는지에 대한 연구는 전무하였다. 
○ 이에 SF-1 뉴런에 존재하는 일차섬모와 대사성질환 및 항상성 조절과의 연관성을 연구하고, 이를 통해 시상하부 SF-1 뉴런 일차 섬모가 교감신경 활성조절에 매우 중요하며, 이를 통하여 에너지 항상성과 골 항상성에 중요한 역할을 하는 세포소기관임을 밝혔다.

2. 연구내용

○ 시상하부 복내측핵 SF-1 뉴런 특이적으로 일차섬모를 유전자 조작을 통하여 결손시킨 쥐를 구축 후, 분석을 통하여, 복내측핵 일차섬모 결손 쥐에서 심한 비만이 나타남을 관찰하였다. 다양한 에너지대사 분석기법을 활용하여 일차섬모 결손 쥐의 비만은 교감신경 활성 감소와 에너지 소비의 결함에 의한 것임을 밝혔다.
○ 또한 복내측핵 일차섬모 결손 쥐에서 에너지 균형조절에 주요 작용 호르몬인 렙틴(leptin)에 대한 민감도가 현저히 감소한 것을 확인하였다.
○ 교감신경 활성과 골밀도 조절의 상관관계 및 교감신경에 의한 골밀도 조절에 대한 기전이해는 미흡하였고, 시상하부 일차섬모에 의한 골대사 조절에 대한 지식은 전무하였다.
○ 본 연구에서 시상하부 일차섬모 결손 쥐에서 교감신경 활성도의 저하를 보였고, 비만 표현형을 관찰한 것을 토대로 일차섬모에 의한 교감신경 조절이 골대사에도 큰 변화를 가져올 것이라는 가정 하에, 시상하부 일차섬모와 골밀도 항상성과의 상관관계에 주목하고 연구를 진행하였다.
○ 흥미롭게도, 일차섬모 결손 쥐(교감신경활성도가 떨어진 상태)에서 골밀도가 증가함 관찰할 수 있었고, 이러한 골밀도의 증가는 나타나는 비만과는 별개로 뇌의 자율신경 조절이상에 의한 결과임을 확인하였다.
○ 이와 함께, 다양한 기전연구를 통하여 일차섬모 결손 쥐에서 보이는 골밀도의 증가는 골형성인자와 골파괴인자 사이의 항상성이 무너 있음을 확인 할 수 있었다. 이러한 결과는 복내측핵 일차섬모가 우리 몸의 대사항상성과 함께 골항상성 유지에 필수적인 요소임을 제시하는 것이다.
3. 연구성과/기대효과
○ 본 연구는 시상하부 복내측핵 SF-1 뉴런에 존재하는 일차섬모가 교감신경 활성조절에 매우 중요한 인자임을 밝히고, 우리 몸의 에너지 대사 및 뼈 항상성 조절과 유지를 위하여 복내측핵 일차섬모의 기능이 필수적임을 제시하였다.
○  본 연구는 대뇌 신경에 의한 에너지 항상성 및 골밀도가 동시에 조절 될 수 있음을 밝힌 바, 비만/당뇨등 대사질환과 동반되는 골질환 (골다공증 등)을 표적으로 하는 약물개발에 중요한 단서가 될 것으로 예상한다.
○  본 연구를 통해 복내측핵 일차섬모가 이러한 교감신경 활성조절에 필수 적인 세포소기관임을 규명함으로써, 일차섬모를 표적으로 한 약물개발 및 대사성 질환 및 골질환의 진단에 활용할 수 있는 기반이 될 것으로 보인다.
○ 연구팀은 기존 대사성 질환(비만/당뇨 등)과 뼈 질환을 분리된 표현형(질환)으로 구분하지 않고, 동시에 표적할 수 있도록 하는 계기가 되길 기대하고 있다.
○ 아직 일차섬모의 활성 및 길이유지에 필수적인 내인적 체내요소를 찾지 못한 상태이다. 만일 일차섬모의 항상성 유지에 필수적인 내인성 인자를 찾는다면 우리 몸의 항상성 조절 기전을 이해하는데 중요할 뿐만 아니라 대사질환 및 골질환에 적용 가능하므로, 향후 본 연구팀은 여러 가지 생체 조건에서의 분비되는 인자중 뇌 일차섬모의 항상성 조절에 중요한 내인성 인자를 찾고자 한다.


(그림1) 시상하부 복내측핵 SF-1 뉴런 일차섬모 결손시 에너지 대사의 항상성이 무너짐
(A) 복내측핵에서 일차섬모가 결손된 쥐(IFT88 KOSF-1)의 경우 몸무게의 증가를 보임. 결손 쥐에서 보이는 몸무게의 증가는 산소 소비량의 감소(B, VO2)와 에너지방출의 결함(C, EE)에 의한 비만임을 관찰함. (D) 교감신경 활성의 척도인 혈중 노르에피네프린 (NE)이 일차섬모 결손 실험동물에서 현저히 저하됨. (E-F) 결손 동물의 경우 에너지 항상성 조절에 중요한 호르몬인 렙틴 (leptin)에 대한 민감도가 떨어져 있으며, 이의결과로 음식 과섭취와 적은 에너지 소모가 나타남.
출처 : 연세대학교 김기우 부교수


(그림2) 시상하부 복내측핵 일차섬모 결손에 의한  골 항상성의 변화
(A) 시상하부 일차섬모가 결손된 실험동물 대퇴부 뼈의 골밀도가 증가함을 관찰.
(B) 해부조직학적 분석 결과 뼈를 파괴하는 파골세포의 수 (TRAP)가 감소함을 관찰. (C) 정상 동물에 비하여 시상하부 일차섬모 결손 동물의 뼈 형성 속도 (bone formation rate, BFR) 더 빠른 것을 확인함. 이러한 결과는 복내측핵 일차섬모가 골형성인자와 골파괴인자의 항상성 조절에 매우 중요함을 시사함.
출처 : 연세대학교 김기우 부교수


(그림3) 연구 요약
대뇌 시상하부 복내측핵 SF-1뉴런에 존재하는 일차섬모 (primary cilia)는 우리 몸의 항상성을 유지하는 데에 중요하다. 이러한 일차섬모의 기능적 장애는 교감신경 활성의 저하를 초래할 뿐만 아니라, 에너지 균형 조절 호르몬인 렙틴(leptin)의 기능저해를 초래, 결과적으로 에너지 불균형에 의한 비만을 야기한다. 이와 함께, 저하된 교감신경 활성에 의해 골 대사의 균형이 무너지고 이는 골밀도의 변화를 초래한다.
출처 : 연세대학교 김기우 부교수


연구 이야기

<작성 : 연세대학교 양동주 대학원생>

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

최근 들어, 기존 퇴화세포소기관으로 여겨졌던 일차섬모가 에너지균형 이상에 따른 대사성질환과의 관련성이 대두되면서, 본 연구진은 뇌에 존재하는 일차섬모와 대사질환 및 우리 몸의 항상성 조절과의 상호관계에 흥미를 가지게 되었다. 그 중 본 연구진이 특히 시상하부 복내측핵에 존재하는 일차섬모의 기능 및 에너지/뼈 대사와의 연관성에 관한 연구가 전무함 인지하여 본 연구를 진행하게 되었다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

유전자공학을 통해 동물모델에서 복내측핵 특이적으로 일차섬모를 제거하거나, 바이러스 감염을 통해 복내측핵 특이적 일차섬모의 형성을 억제한 동물모델을 구축하였다. 구축한 동물모델이 보이는 표현형 및 기전분석을 시행하였고, 이를 통하여 에너지 불균형에 의한 비만/당뇨표현형과 교감신경 활성저하에 의한 골 대사의 변화를 확인하고, 분자세포학적 기전을 이해하고자 심층연구를 진행하였다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

일차섬모는 세포분열 및 세포발생에도 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. 때문에 복내측핵 일차섬모의 결손 쥐에서 관찰된 표현형이 선천적으로 세포발생 자체에서 일어난 결함 때문에 나타날 가능성을 배제할 수 없었다. 이를 해결하기 위하여 이미 성장을 마친 성체 쥐의 복내측핵 일차섬모를 후천적으로 제거하는 기술(복내측핵에 임의로 바이러스를 감염시킴)을 도입하였고, 앞서 유전자재조합 교배를 통해 얻은 결손 쥐의 표현형을 재현하는 연구를 추가적으로 진행하였다. 두 가지 동물모델 모두에서 에너지 및 골 대사표현형을 재현함으로써 일차섬모가 실제 복내측핵에서 에너지 항상성과 골 항상성에 중요한 요소임을 입증하였다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

본 성과 이전까지 뇌의 시상하부 복내측핵에 존재하는 일차섬모의 역할 및 기능에 대한 연구는 전혀 알려진 바 없었다. 본 연구를 통하여 지금까지 알려지지 않았던 시상하부 복내측핵 일차섬모의 기능과 이의 중요성을 알 수 있었고, 특히 에너지대사뿐만 아니라 골 대사에 시상하부 복내측핵 일차섬모가 매우 중요함을 최초로 제시한 연구이다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?

일차섬모는 매우 작은 세포소기관임에도 이의 기능 저하로부터 나타나는 대사표현형은 크고 다양하여, 어떻게 또는 무엇 때문에 이 작은 세포소기관이 중요한 지 후속연구가 중요하다고 생각된다. 본 연구에서 일차섬모의 결손이 교감신경 활성 감소를 야기하였으나, 어떻게 활성도의 변화를 가져왔는지 추가적인 연구가 필요하다고 생각된다. 특히 일차섬모에는 다양한 종류의 이온통로, 수용체 등이 밀집되어 있고 세포 발생 및 세포신호전달에 관여함이 알려져 있다. 이를 토대로 일차섬모의 유무에 따라 변화하는 특정 조절인자/신호전달 체계 또는 뉴런 간의 신경회로 변화 등과 관련한 연구를 계획하고 있다.