바이오산업동향

학습과 기억, 인지기능을 담당하는 새로운 뇌 신경회로 및 원인유전자가 규명됐다. 한국연구재단은 심인섭 교수(경희대학교 의과대학), 김철희 교수(충남대학교) 등 공동연구팀이 인지·발달장애 및 뇌 질환 관련 새로운 원인유전자(GNG8)와 신경회로(고삐핵)를 찾아냈다고 밝혔다.
 
연구팀은 앞서 뇌 고삐핵에서‘삼돌이’유전자가 발현되지 않으면 자폐증으로 이어질 수 있음을 밝힌 바 있다. 그 상세기전을 알아내기 위해 삼돌이처럼 뇌 고삐핵에서 특이적으로 발현되는 새로운 유전자를 찾고자 하였다. 그 결과 인지장애와 관련된 유전자 GNG8을 발굴해냈다.
    ※ 삼돌이 : 신경계에서 발현되는 사이토카인(신체 방어체계 조절하는 신호물질) 유전자로 정신질환, 특히 자폐증 관련 핵심인자로 알려져 있다. 2006년 충남대 김철희 교수 연구팀 등이 국제공동연구를 통해 삼돌이로 명명하고 2018년 자폐증과의 관련성을 보고한 바 있다.

뇌 고삐핵은 정서, 혐오, 수면 등 감정조절에 관여할 것으로 추정되고 있지만 인지기능과의 관련성은 알려져 있지 않았다. 연구팀은 실제 유전자가위 기술로 GNG8 유전자를 결손시킨 생쥐에서 인지장애가 나타나는 것을 확인하였다. 수동회피검사와 수중미로검사에서 장기기억과 공간학습에 장애가 나타난 것이다. GNG8의 부재가 학습, 기억, 인지기능의 현저한 저하로 이어진 것임을 유전자결손 생쥐모델을 통해 검증한 것이다.

나아가 이러한 인지기능 저하가 뇌 고삐핵에서의 아세틸콜린 생성이 감소된 결과라는 것을 밝혀냈다. 신경세포간 연결을 돕는 아세틸콜린이 적게 만들어지거나 뇌내 콜린성 신경세포의 수가 줄면 인지기능 저하로 이어진다. 실제 알츠하이머성 치매의 기억력 손상 완화에 아세틸콜린분해효소 저해제가 쓰이고 있다.

정상생쥐에 비해 GNG8 결손생쥐에서는 기억과 학습을 조절하는 대표적 신경전달물질인 아세틸콜린 및 그 합성효소가 현저히 적게 생성되는 것으로 나타났으며, 학습 및 기억과 관련된 뇌 시냅스 가소성 지표인 해마의 장기 강화(LTP)가 현저하게 감소되었다. 실제 아세틸콜린 신호전달을 강화시키는 화합물을 투여하자 생쥐의 장기기억 및  공간학습 장애가 회복되었다. 

본 연구를 통해 학습과 기억을 담당하는 새로운 뇌 신경회로와 유전자가 밝혀짐에 따라 이를 표적으로 하는 인지, 기억 및 신경퇴행 관련 질환의 치료제 개발 연구의 단초가 될 것으로 기대된다.

과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 뇌과학원천기술개발사업과 바이오의료기술개발사업-연구소재지원사업(질환모델링제브라피쉬은행)의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 신경과학, 정신의학 분야 국제학술지 몰레큘러 사이키아트리(Molecular Psychiatry)에 9월 28일 게재되었다.


주요내용 설명

<작 성 : 경희대학교 심인섭 교수>

논문명
Regulation of habenular G-protein gamma 8 on learning and memory via modulation of the central cetylcholine system
저널명
Molecular Psychiatry
키워드
memory-related disease (인지장애), 인지장애 원인유전자 G-단백질 (GNG8), 내측 고삐핵 (medial habenula), 장기기억 강화 (long term potentiation), Biomarker for neurodevelopmental disease (정신질환 분자진단표적)
DOI
https://doi.org/10.1038/s41380-020-00893-2
저  자
심인섭 교수(교신저자/경희대학교), 김철희 교수(공동교신저자/ 충남대학교), 이현주 박사(제1저자/경희대학교, 한국뇌연구원), 최태익 박사(공동제1저자/충남대학교)


1. 연구의 필요성
 ○ 자폐증을 비롯한 정신질환은 명확한 원인불명, 근본적인 치료부재로 과학적인 접근이 어려웠지만, 최근 환자유전체 빅데이터 활용 및 유전자가위 같은 기술의 발전으로 원인들이 조금씩 밝혀지고 있다.
 ○ 유전자분석은 비용 면에서, 지난 20여 년간 100만 배 이상의 발전을 거듭했으며, 특히 정신질환 같은 희귀질환 환자들을 대상으로 한 국제적 게놈 연구는 수 만 명, 수 십 만 명을 대상으로 하고 있으며, 최근 어마어마한 양(빅 데이터)의 환자유전체 정보가 쏟아지고 있다.
 ○ 정신질환을 일으킬 수 있다는 후보유전자들에 대한 검증을 위해 쉽고, 빠르고, 경제적인 동물모델이 필요하며, 제브라피쉬, 생쥐와 첨단의 유전자가위기술와 접목하여, 질환모델링 연구가 가속화 되고 있다. 
 ○ 질병의 원인유전자 발굴은, 관련 질환의 분자진단기술 개발을 위한 바이오마커 제공 및 치료제 신약개발의 신규 분자표적을 제시하는  기반이 된다.

2. 연구내용
 ○ 인지결핍을 동반하는 발달장애 환자의 전유전체분석을 통해 발굴한 신규 원인유전자 GNG8은 뇌신경계의 내측 고삐핵(medial habenula)에서 특이적으로 발현된다. 이번 연구를 통해 GNG8은 내측 고삐핵 내 콜린성 신경세포(cholinergic neuron)에서 발현됨을 밝혀냈고, 행동분석을 통하여 GNG8이 결핍된 질환모델 생쥐의 경우 정상생쥐에 비해 기억력 및 학습력이 현저하게 감소함을 확인하였다. 
 ○ 또한, GNG8이 결핍된 질환모델 생쥐의 경우 정상생쥐에 비해 학습 및 기억에 관여하는 신경전달물질인 아세틸콜린(acetylocholine)의 농도 및 이의 합성효소(choline acetyltransferase)의 발현이 내측 고삐핵 에서 감소하였고, 해마(hippocampus) 내 장기기억 강화(LTP, long term potentiation)가 현저하게 감소하였다.
 ○ 흥미롭게도, GNG8이 결핍된 질환모델에 α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체(α4β2 nicotinic acetylcholine receptor)의 효능제 (agonist)인 A85380을 복강투여 한 결과, 인지행동이 향상되는 것을 확인하였다.

3. 연구성과/기대효과
 ○ 인지결핍을 동반하는 발달장애의 새로운 원인유전자를 규명하였으며, 기존에 알려진 중격(septum)-해마(hippocampus) 기억 회로 이외에 내측 고삐핵-대뇌다리사이핵 신경회로가 학습과 기억을 관장함을 새롭게 규명했다는 것에 의의가 있다.
 ○ 지적장애, 발달장애, 정서장애 연구분야에서 새로운 돌파구를 제시할 수 있는 이번 연구성과는 단기적으로는 조기분자진단을 위한 바이오 마커로서의 직접적인 활용이 가능하며, 중장기적으로는 질환모델링을 통한 치료제 개발을 위한 기초자료가 될 것으로 기대된다.

 
(그림1) 인지장애 원인유전자 GNG8을 발현하는 뇌신경세포의 동정
지적장애, 발달장애 환자의 전유전체 분석을 통해 발굴한 원인유전자 (gng8)의 단백질의 뇌 내 발현 관찰. 내측 고삐핵(MHb)-대뇌다리사이핵(IPN) 회로에서 특이적으로 발현하는 gng8 단백질은 콜린성 신경세포 (ChAT 항체로 염색됨)에서 발현됨을 확인함. 또한, gng8이 결핍된 생쥐의 경우, 인지기능 지표인 ChAT 발현이 현저히 감소한 것을 확인함.(Molecular Psychiatry, 2020)
제공 : 경희대학교 심인섭 교수 


(그림2) 인지장애 원인유전자 GNG8이 제거된 질환모델동물을 이용한 인지기능 행동분석 (Molecular Psychiatry, 2020)
대조군(wild-type, WT)과 비교한 유전자 녹아웃(knockout, KO) 생쥐의 인지기능 행동분석. 녹아웃 동물은 대조군과 비교하여 기억행동 (passive avoidance test)의 결핍을 보였고, 기억 및 학습을 관장하는 신경전달물질인 아세틸콜린 (ACh) 및 그 합성효소 (ChAT)의 발현 및 장기기억 강화 (LTP) 도 현저한 감소를 보임.
제공 : 경희대학교 심인섭 교수

 

연구 이야기

<작 성 : 경희대학교 심인섭 교수>

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

동물모델을 이용하여 인지장애, 감정장애 등의 뇌질환의 신규 진단마커 발굴 및 치료제 검증연구를 하고 있다. 충남대학교 김철희 교수 연구실과의 공동연구를 계기로 발달장애, 자폐증 관련 삼돌이 유전자의 신호전달계 및 정신질환 환자 전유전체 분석에서 발굴된 신규유전자들의 행동학적 특성 및 신경기전 규명에 집중하고 있다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

본 연구에서 보고한 신규 인지, 발달장애 원인유전자인 GNG8은 2014년 전유전체 분석 연구에서 발달장애에 관련 될 것이라고 처음 보고되었다. 이후 김철희 교수의 삼돌이 자폐증 유전자와의 관련성에 따라 유전자가위, 제브라피쉬 유전자 녹아웃 동물을 이용한 초기 연구진행 후, 본 연구실에서 유전자 녹아웃 생쥐를 이용한 행동학적 분석 및 신경기전 분석 연구가 진행되었다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

자폐증의 경우 뇌의 크기, 지적능력 등의 스펙트럼이 매우 넓다고 보고되어 있다. 본 연구에서 발굴한 신규 원인유전자가 결핍된 질환생쥐의 경우, 해부학적으로는 어떤 기능이 결핍/과다 되어있을지 예측할 수 없어, 초기 연구단계에서 다방면으로 행동분석을 먼저 진행하였고, 금번 분자정신의학지에 보고한 결과처럼, 이후에 분자 수준, 신경세포 기능연구 외에도 신경행동학적 특성을 관찰하였다. 가장 큰 장애를 보였던 인지기능에 집중하여 행동 및 신경분자기전 연구를 점차적으로 진행하였고, 결과적으로 뇌신경계의 내측 고삐핵-대뇌다리사이핵 신경회로가 기억 및 학습, 그리고 인지장애에 중요함을 밝히는 계기가 되었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

기억장애, 인지장애는 발달장애 뿐만 아니라, 퇴행성 뇌질환에서도 가장 대표적으로 관찰되는 중요한 증상이다. 이번 연구를 통해 규명한 내측 고삐핵-대뇌다리사이핵 신경회로의 인지기능 조절은 향후 알츠하이머병과 같은 퇴행성 인지장애 뇌질환 연구에서도 접목할 수 있을 것이다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

자폐증과 같은 발달장애, 인지장애 뇌정신질환은 그동안 원인이 불명확하여 치료제 개발에도 한계가 있었다. 본 연구를 통해 발굴한 새로운 발달장애, 인지장애 원인유전자 연구를 통해 관련 질환의 조기분자진단을 위한 바이오마커로써의 활용이 가능하다. 향후 본 연구팀과 더불어 국내외 신약개발 관련 전문가들의 공동연구 및 투자가 뒷받침 되어야 한다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?

금번에 발표한 인지장애 신규 원인유전자인 GNG8의 인지 결핍 이외의 비정상적인 행동 및 그와 관련된 새로운 신경분자기전을 추가로 규명하여, 발달장애인 자폐증을 비롯하여 퇴행성 인지장애 뇌질환인 알츠하이머병까지 포함하는 뇌신경정신질환의 분자진단 및 치료제 개발에 기여하고자 한다.