바이오산업동향

- 테라헤르츠파 기술과 메타물질을 결합한 초고감도 영상기술 개발
- 향후 다양한 극미량 질병 원인 물질 진단 기술 응용 기대


제 1저자 이상훈 박사,  교신저자 서민아 책임연구원


국내 연구진이 조영제 없이도 생체 내부를 촬영한 영상을 통해 질병을 모니터링 할 수 있는 기술을 개발했다. PET, CT, 형광현미경 등을 이용해 생체 내부를 촬영하기 위해서는 촬영 대상이 잘 보이도록 하는 조영제 사용이 필수적이다. 하지만 조영제는 연관검색어가 ‘부작용’일 정도로 위험성을 갖고 있으며, 몸 속에서 생체 조직과 반응하여 조직을 변형시켜 어떠한 증상을 일으킬지 모른다는 문제가 있었다.

한국과학기술연구원(KIST)은 센서시스템연구센터 서민아 박사 연구팀이 테라헤르츠(THz, 1012Hz) 전자기파를 이용하여, 조영제 없이도 생체 내에 미량만 존재하는 물질을 검출할 수 있는 새로운 방식의 이미징 기술을 개발했다고 밝혔다. 연구팀은 이 기술을 이용하여 치매 원인 물질로 알려진 ‘아밀로이드 플라크’ 단백질을 모니터링할 수 있었다.

테라헤르츠 전자기파는 X-ray나 방사선처럼 고에너지를 갖고 있지 않아 생체조직을 변형시키지 않을 수 있는 장점이 있으며, 별도의 조영제 없이도 생체 내부를 관찰할 수 있어 안전한 차세대 이미징 기술에 응용할 수 있을 것으로 기대되고 있다. 하지만, X-ray나 가시광선보다 파장이 길기 때문에 매우 작거나 극미량의 물질은 관찰하는데는 어려움이 있었다. 또한, 테라헤르츠파는 생체 내 수분에 흡수되어 사라지기 때문에 관찰한 정보를 수집할 수 없다는 어려움도 있었다.

KIST 연구팀은 자연계에 존재하지 않는 성질을 인위적으로 만들어낸 인공물질인 메타물질을 개발하여 위와 같은 어려움들을 극복해냈다. 메타물질을 활용하여 대상 물질의 광학적 특성을 바꾸면 특정 파장에서 금속을 플라스틱처럼 보이게 할 수도 있고, 눈에 보이지 않도록 할 수도 있다. 서민아 박사팀은 테라헤르츠파의 민감도를 높이고, 생체 내부의 물과 만나 흡수되지 않도록 수분과 만날경우 그 경계면에서 반사되어 돌아오도록 하는 새로운 메타물질을 설계, 개발했다. 그 결과, 기존 테라헤르츠파 기술로 영상화가 어려운 극미량의 생체 조직의 선명한 영상을 촬영하였다. 형광물질이나 방사성동위원소와 같은 조영제를 사용하지 않고도 기존 영상장치와 유사한 수준의 영상을 얻을 수 있게 된 것이다.

연구진은 이 기술을 활용하여 뇌 속에 극미량만 존재하고, 치매의 원인 물질로 알려진 ‘아밀로이드 플라크’ 단백질을 관찰하였다. 기존의 영상 진단 방법에서는 영상의 명암 차이를 통한 상대적인 비교만 할 수 있었으나, 테라헤르츠파는 분자들의 상태에 민감하기 때문에 아밀로이드 단백질이 축적된 양까지도 정량적으로 분석할 수 있었다.

KIST 서민아 박사는 “인체 내 다양한 질병 원인 물질을 조영제 없이 직접 검출함으로써, 치매뿐만 아니라 다양한 질병 진단 기술 개발에 적용할 수 있을 것으로 전망한다.”라며 “예를 들어 인체 내 암조직 등을 조영제 없이 선명한 경계면을 확인하는 영상기술로도 활용할 수 있을 것”이라고 밝혔다.

본 연구는 과학기술정보통신부 지원으로 KIST 주요사업 및 한국연구재단 중견연구자지원사업, 글로벌프론티어사업을 통해 수행되었으며, 연구결과는 분석화학 분야 국제학술지인 ‘Biosensors and Bioelectronics’ (IF:10.257, JCR 분야 상위 0.581%) 최신호에 게재되었다. 

* (논문명) Label-free brain tissue imaging using large-area terahertz metamaterials
- (제 1저자) 한국과학기술연구원 이상훈 박사후연구원
- (교신저자) 한국과학기술연구원 서민아 책임연구원

연구결과 개요

1. 연구배경
 광-기반 바이오 센서 기술은 비침습적인 방법으로 생화학 분자를 잴 수 있다는 큰 장점이 있으며, 침투 깊이가 긴 파장이면서 광-에너지 값이 낮아 안전한 것으로 알려진 테라헤르츠 (Terahertz, THz, 1012 Hz) 대역의 전자기파를 이용한 기술이 새로운 타입의 광센서로 주목 받기 시작하고 있다. 
 일반적인 광학영상에서는 생체 내 특정 분자를 검출하기 위해서 독성의 형광물질 등의 조영제를 이용해야 하지만, 분자 고유의 진동에 민감한 테라헤르츠파 분광기술을 이용해 조영제 등의 표지 없이 생체분자를 검출할 수 있다. 특히 테라헤르츠 메타물질 기반 광-바이오 센서 기술를 이용하면 기존 테라헤르츠 기술로 검출이 어려운 수준의 저농도 생체분자를 검출할 수 있는 고민감도, 고선택성 분자 센싱 플랫폼을 제작하여 각종 바이오마커 측정에 적용할 수 있다. 
 질병의 진단 및 모니터링에는 질병 원인물질의 농도뿐만 아니라 체내에 존재하는 위치를 정확하게 확인하는 것이 중요하다. 이에 본 연구진은 신개념 대면적 메타물질 기반의 초고감도 테라헤르츠 이미징 기술을 이용하여 미량의 생체분자의 분포를 확인하고, 체내에 존재하는 질병 원인 물질의 양적 변화를 관찰하였다. 

2. 연구내용
 생체영상기술의 폭넓은 응용을 위해서는 생체 그대로의 환경에서 미량 존재하는 물질을 분석하는 것이 중요하다. 일반적인 테라헤르츠 분광법 기반의 이미징 기술은 파장한계 이상의 충분한 두께 혹은 다량의 샘플이 필요하며, 물질의 농도가 높을수록 선명하게 영상으로 구분할 수 있다. 또한 생체에 많이 존재하는 물 자체에 의해 테라헤르츠파가 흡수되어 신호를 얻는데 방해가 되기 때문에, 일반적으로 물을 건조하거나 파라핀 등의 다른 물질로 치환하여 생체조직의 영상 분석을 한다. 이러한 복잡한 전처리 문제로 생체 그대로의 상태에서 체내에 극미량 존재하는 분자를 식별하는 것이 불가능했다. 
 본 연구팀은 이를 해결하기 위하여 메타물질을 이용하여 테라헤르츠파의 특정 분자에 대한 흡수 단면적(absorption cross-section)을 증폭시켰다. 측정하고자 하는 주파수 대역에서 공명 및 신호 증폭이 일어나도록 하기 위해 메타물질의 구조와 크기를 적당하게 디자인한다. 이때 구조물의 폭이 좁아질수록, 투과하는 테라헤르츠 전기장의 세기는 증폭되며, 도포된 분자의 흡수 단면적도 커진다. 이는 곧 센서의 민감도가 올라간다고 볼 수 있다. 이 구조물의 폭은 나노스케일로 작아질 때 센서에서의 민감도는 극대화시킬 수 있다. 이때 타겟 물질에 따라 테라헤르츠 주파수 대역에서의 굴절률이 다르기 때문에, 메타물질 위에 도포된 시료의 종류에 따라서 공명 주파수가 이동하는 정도가 달라진다. 

 본 연구에서 치매 생쥐의 뇌에서 아밀로이드 플라크의 침착 정도에 따라 뇌조직의 굴절률 등 광학적 특성이 달라지고, 메타물질을 이용해 측정되는 테라헤르츠 전자기파의 투과율 또는 공명 주파수 변화를 통해 이를 관찰할 수 있다. 생체 내 다량 존재하는 물에 의한 테라헤르츠파의 흡수를 피하기 위해 테라헤르츠파가 물을 통과하지 않는 반사형의 측정 시스템을 갖추고, 나노미터 크기의 미세구조를 가지는 메타물질 이미징 센서와 결합하여 뇌에 존재하는 아밀로이드 플라크의 분포와 양적 변화를 광학적인 비접촉식 방법으로 모니터링 하였다. 

 - 메타물질 상부에 물이 포함된 뇌조직을 위치시키고, 메타물질의 바닥면에 수직 방향으로 테라헤르츠파를 입사시켜 샘플과 메타물질이 닿는 면 (테라헤르츠의 필드 증폭이 가장 크며, 동시에 샘플을 보는 민감도가 가장 높은 면)에서 샘플의 특성에 따라 변형된 테라헤르츠 전자기파의 반사율(Reflectance)을 측정함.
 - 기존의 테라헤르츠 생체 이미징에서는 수분에 의한 큰 흡수 때문에 미량 존재하는 생체분자를 측정하기 어려웠는데, 테라헤르츠 메타물질을 이용하면, 실시간, 상온에서 생체조직 내부에 미량 존재하는 질병 원인 물질을 영상으로 관찰할 수 있으며 정량 분석이 가능함.
 - 각종 분자들의 특이 흡수 지문이 존재하는 테라헤르츠 대역의 전자기파의 세기를 메타물질을 이용하여 증폭 및 집속시켜 흡수 단면적을 높이고, 이를 이미징 기술과 결합해서 생체분자의 조직 내 분포를 민감하게 영상화하는 기술

 

[그림 1] 전자기파 파장별 스펙트럼과 테라헤르츠 정의

 
[그림 2] 메타물질을 이용한 고민감도 비표지 테라헤르츠 생체 이미징 기술 모식도

 

[그림 3] 테라헤르츠 메타물질을 이용한 생쥐모델의 뇌에서 노화에 따른 아밀로이드 플라크 응집 정도 모니터링
(좌) 메타물질을 이용한 정상(wildtype, 왼쪽)과 치매모델(APP/PS1, 오른쪽) 쥐 뇌의 비표지 테라헤르츠 이미지, 정상보다 치매 모델 쥐 뇌에서 월령에 따라 아밀로이드 플라크 양이 증가함을 확인할 수 있음