바이오산업동향

성균관대학교 약학과 김인수 교수 연구팀(제1저자  Prithwish Ghosh 박사후연구원, 공동 제1저자: 권나연 석박사통합과정)이 항바이러스 의약품 내 핵심구조로 알려져 있는 뉴클레오시드 유사체(nucleoside analogues)를 선택적으로 변환시키는 합성기술을 개발하여 신규 항바이러스 의약품 개발을 위한 청신호를 제시하였다. 이번 연구결과는 Angewandte Chemie(IF=12.959) 온라인판 9월호에 게재되었다.

뉴클레오시드 유사체는 DNA와 RNA의 근간이 되는 인산, 당, 염기를 변형시켜 DNA 또는 RNA와 구조적으로 유사하도록 만든 의약품으로, 바이러스 세포에 흡수되어 유전체 합성을 제어할 수 있는 특성을 가지고 있어 항바이러스제로 사용하고 있다. 현재까지 20개 이상의 뉴클레오시드 유사체가 헤르페스(HSV), 에이즈(HIV), B형/C형 간염(HBV/HCV) 등의 바이러스 감염질환 치료에 활용되고 있으며, 특히 신종 코로나바이러스(COVID19) 치료제로 각광받고 있는 렘데시비르(remdesivir) 약물도 뉴클레오시드 유사체로 알려져 있다.

연구팀은 이번 연구를 통해, 손쉽게 활용이 가능한 황 일라이드(sulfur ylides)를 활용하여 뉴클레오시드 유사체 내 핵염기(nucleobase)를 선택적으로 알킬화(alkylation)시키는 합성법을 세계 최초로 개발하였다. 기존에 보고된 핵염기의 알킬화 합성법은 유기용매하에서 적용, 낮은 화학반응성 및 여러 단계를 거쳐야하는 복잡한 공정 때문에 의약품 생산을 위한 추가적인 생산비용 발생 및 대량생산으로의 제약이 있었다.

황 일라이드는 노벨화학상 수상자인 코리(E. J. Corey) 교수가 1960년에 개발한 시약으로, 삼각고리 화합물 제조에 국한되어 활용되어 왔다. 김인수 교수 연구팀은 뉴클레오시드 유사체를 알킬화하기 위한 효과적인 시약으로 황 일라이드의 중요성을 부각시키는 계기를 만들었으며, 물 또는 알코올이 반응 용매로 사용되어 의약품 생산 비용을 저감할 수 있는 획기적인 합성법으로 평가받고 있다.

김인수 교수는 “이번 연구결과는 탄소-수소 결합의 직접적인 변환반응을 위한 황 일라이드의 새로운 반응성 발견”이라며 “특히 신종 코로나바이러스로 고통 받고 있는 인류에게 항바이러스 의약품 개발을 촉진하는 새로운 신호탄을 제시한 연구이며, 기존 다단계의 합성공정에 기반한 뉴클레오시드 유사체 제조방법을 획기적으로 개선한 최적의 합성법이다”라고 설명했다.

본 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 기초연구실지원사업(BRL), 중견연구자지원사업 및 신/변종 바이러스 대응 원천기술 개발 사업의 지원으로 수행되었다.


논문명
C-H Methylation of Iminoamido Heterocycles with Sulfur Ylides
저자정보
(성균관대 약학대학)
Prithwish Ghosh(박사후연구원, 제1저자), 권나연(석박사통합과정, 공동제1저자), 김세건(박사과정, 공동저자), 한상일(박사후연구원, 공동저자), 이석훈(박사후연구원, 공동저자), 안원(박사과정, 공동저자), Neeraj Kumar Mishra(연구교수, 공동저자), 김인수(교수, 교신저자)

연구내용 보충설명

항바이러스 의약품 내 핵심구조로 알려져 있는 뉴클레오시드 유사체(nucleoside analogues)를 선택적으로 알킬화시키는 합성기술임. 높은 생산 수율과 위치선택성을 가지는 혁신적인 합성방법으로, 기존 삼각고리 화합물 제조에 국한되어 활용되어온 황 일라이드(sulfur ylides)의 신규한 반응성을 세계 최초로 규명한 연구임.

[연구 배경]

한국연구재단 기초연구실지원사업(BRL)의 핵심 주제로 진행 중에 있는 탄소-수소 결합의 직접적인 분해를 통한 신규 기능기 도입 연구 및 중견연구자지원사업 및 신/변종 바이러스 대응 원천기술 개발 사업의 연구 주제인 신규 항바이러스 및 항암제 유효물질 도출 연구를 위한 단위반응 개발에 관한 연구 결과임.

[어려웠던 점]

일반적인 유기용매 조건에서는 기존 반응성으로 알려져 있는 삼각고리 화합물이 생성됨. 그러나 물 및 알코올 용매를 사용했을 경우 기존 반응과는 차별화된 알킬화 반응이 진행되는 것을 확인할 수 있었음. 다양한 기질로의 적용을 위해 50가지 이상의 뉴클레오시드 유사체 내 핵염기를 제조하는 과정이 매우 어려웠으며 고순도의 화합물을 제조하는 과정 또한 매우 어려웠음.

[성과 차별점]

황 일라이드는 노벨화학상 수상자인 코리(E. J. Corey) 교수가 1960년에 개발한 시약으로서, 삼각고리 화합물 제조에 국한되어 활용되어 왔음. 본 연구를 통해 황 일라이드가 뉴클레오시드 유사체의 알킬화를 위한 새로운 시약으로 활용이 가능하다는 것을 제시하였음. 이러한 반응성을 활용해 항바이러스 의약품 구조를 선택적으로 변환시킬 수 있고, 결과적으로 의약화학 및 제약공정 연구에 유용하게 적용될 수 있는 합성법으로 평가할 수 있음.

[향후 연구계획]

알킬화를 통해 제조된 뉴클레오시드 유사체에 대한 항바이러스 활성 검색을 통해 신종 코로나바이러스 치료제로서의 활용성을 검증할 예정임.



○ 녹색 선 위 그림 : 황 일라이드(sulfur ylide)에 의해 뉴클레오시드 유사체 내 핵염기 탄소-수소 결합이 알킬기로 치환되는 반응을 나타내는 반응식

○ 녹색 선 아래 그림 : 핵염기에 활용되고 있는 피라지논(pyrazinones) 및 아자유라실(azauracil)과 황 일라이드를 물 용매 하에 반응했을 경우 기존에 알려져 있는 삼각고리 화합물이 생성되는 것이 아니라 핵염기에 알킬화 반응이 진행된다는 것을 제시한 반응식임. 반응 기전 a는 노벨화학상 수상자인 코리 교수가 제시한 합성법이며, 반응 기전 b는 본 연구를 통해 찾아낸 신규 합성법임. 반응 기전 a와 b의 경로를 조절하기 위해서는 반응 기질, 반응 시약, 용매 및 온도 등의 외부적인 환경 요인이 매우 중요함을 제시함. 영문으로 제시한 4개의 문장은 화학반응의 독창성 및 우수성을 요약한 것임

출처: [BRIC Bio통신원] 신규 항바이러스 의약품 개발을 위한 신호탄 제시 ( https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=322034 )

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