바이오산업동향

사진. 희귀난치질환연구센터 김남순 센터장


- 대장암 악성화를 유발하는 핵심 조절 단백질 발견
- 대장암 전이 억제 항암제 및 대장암 진단을 위한 바이오 마커 개발 기대

□ 국내연구진이 과다 축척된 콜레스테롤이 대장암의 진행과 전이를 가속화하여 악성화시키는 새로운 원리를 규명하였다. 향후 대장암 악성화에 대한 새로운 암 치료법 및 예후 예측 마커 개발에 큰 기여를 할 것으로 기대된다. 

ㅇ 한국생명공학연구원(이하 생명연) 희귀난치질환연구센터 김남순 박사팀(교신저자: 김남순 박사, 제1저자: 전수영 박사)이 수행한 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구자지원사업의 지원으로 수행되었고, 소화기암 분야의 세계적 저널인 ‘Gastroenterology’지 (IF 17.373) 온라인 판에 9월 15일 게재되었다. 
(논문명 : Reduction of squalene epoxidase by cholesterol accumulation accelerate colorectal cancer progression and metastasis)

□ 서구적인 식습관으로 콜레스테롤 섭취가 증가하고 이로 인해 대장암의 전이가 증가된다고 임상학적으로 보고되고 있으나, 그 과정은 규명되지 않았다

ㅇ 대장암은 세계에서 3번째로 많이 발생하는 암이며, 대장암 사망의 주요 원인은 암전이이다. 한국인의 대장암 전이률은 약 35%로 매우 높다. 

ㅇ 콜레스테롤은 세포막의 주요 인자이자 스테로이드(steroid) 호르몬이 되기 전단계의 물질이며, 암 전이 관련성은 보고되나 기전이  규명되지 않아 콜레스테롤 기반의 대장암 전이 억제 항암제 개발 및 대장암의 전이/재발을 예측할 수 있는 마커 개발이 어려웠다.

□ 연구팀은 대장암 세포에 축척된 콜레스테롤에 의해 콜레스테롤 주요 합성효소(SQLE)가 분해되고, 이로 인해 암 전이 주요 경로가 활성화됨으로써 대장암 전이가 유도됨을 밝혔다.
* SQLE(Squalene epoxidase) : 콜레스테롤 생합성의 핵심 주요 효소 

ㅇ 연구팀은 대장암 전이가 진행될수록 암세포로 혈중 콜레스테롤을 전달하는 수용체(LDLR)의 발현이 증가하고 합성효소(SQLE) 단백질의 발현이 감소함을 확인하였다.

ㅇ 또한, 콜레스테롤을 투여하거나 합성효소(SQLE)의 발현 억제 시, 대장암 세포가 폐 및 간 등의 조직으로 전이됨을 확인하였다. 이는 암 전이 주요 경로 활성화에 의해 암줄기세포가 생성되어 대장암 세포의 전이가 촉친됨과 동시에 암세포의 생존이 증가된 것으로 확인되었다. 

ㅇ 즉, 고콜레스테롤 대장암 환자에서 높게 발현되는 수용체(LDLR)에 의해 대장암 세포내 콜레스테롤이 축척되고, 이로 인해 합성효소(SQLE)가 분해되어 암 전이 주요 경로가 활성화됨으로써 대장암의 진행/전이가 촉진된다는 것이다.

ㅇ 이러한 결과는, 콜레스테롤 합성효소(SQLE) 단백질이 대장암 악성화의 핵심 조절자로 작용함을 규명한 것으로, 임상적으로만 보고되고 있는 콜레스테롤과 대장암 전이 관련성을 최초로 규명한 분자 기전이다.

□ 연구책임자인 김남순 박사는 “동 연구성과는 과다 축척된 콜레스테롤에 의한 대장암 전이를 효과적으로 진단하고 치료하기 위한 핵심 인자가 콜레스테롤 합성효소(SQLE) 단백질임을 밝힌 것”이라며, 

ㅇ “이번 연구성과에서 규명된 콜레스테롤 합성효소(SQLE)를 표적으로 하는 전이 억제 치료물질 및 전이/재발의 예후 예측 진단 시스템을 개발함으로써 대장암 환자의 진단/치료 가이드라인을 제시할 수 있을 것”이라고 밝혔다.

연구결과 개요 

□ 연구배경 

○ 대장암은 세계적으로 세 번째로 높은 발병률을 가진 악성 질환이며, 한국인의 경우 발병률이 세계 1위이다. 대장암의 주요 사망 원인은 대장암의 전이 때문 이다. 콜레스테롤(cholesterol)은 세포막에 존재하는 주요 지질이며 혈액을 통해 운반된다. 콜레스테롤은 우리 몸에서 합성되나 음식을 통해서 많이 흡수된다. 임상 연구를 통해 지속적 콜레스테롤 섭취 및 높은 혈중 콜레스테롤에 의해 대장암의 발병과 전이가 촉진된다고 보고되고 있다. 그러나 어떤 기전에 의해 축척된 고콜레스테롤이 대장암의 전이를 촉진시키는지 규명되지 않아 연구의 필요성이 꾸준히 제기되어 왔다.
○ 스타틴(statin)은 콜레스테롤 주요 합성효소 중의 하나인 HMG-CoA reductase의 저해제이다. 단기 사용 시 대장암 억제 효과를 보이나, 지속적 장기 사용 시 효과가 미미한 것으로 보고되어 항암제로서의 문제점이 제시되고 있다.  그래서, 암 치료제 개발을 위한 신규 타겟으로 HMG-CoA reductase 이외의 새로운 콜레스테롤 합성 효소 발굴 필요성이 제기되어 왔다.
○ SQLE(Squalene epoxidase 또는 Squalene monooxygenase)는 콜레스테롤 합성 속도를 조절하는 콜레스테롤 핵심 합성효소이다. SQLE는 저산소증 하에서 암세포 생존 및 증식을 유도한다고 보고되고, 유방암 및 대장암 세포주에서 암 유발 단백질인 MYC 단백질과 같이 고발현 된다고 보고되나 그 기전은 규명되지 않았다. 특히 암의 전이 관련성은 보고되지 않았다. 
○ 임상적으로만 보고되어 온 고콜레스테롤에 의한 대장암 전이 가속화의 기전이 규명된다면 콜레스테롤 기반의 대장암 진행 및 전이의 악성화에 대한 새로운 이해와 더불어 신규 작용점을 가지는 신규 항암제 개발이 가능할 것이다. 또한 새로운 관점에서의 전이/재발의 예후를 예측할 수 있는 새로운 진단 기술 개발의 기회를 도출할 수 있을 것이다. 

□ 연구내용

○ 연구팀은 지속적 콜레스테롤 섭취에 의해 대장암 세포내 축척된 콜레스테롤이 대장암 전이를 가속화시키는 기전을 최초로 규명하였다. 

○ 이 연구에서 연구팀은 축척된 콜레스테롤에 의한 대장암 전이의 핵심 단백질로 콜레스테롤 합성효소인 SQLE를 발견하였다.
○ 대장암 초기에서는 SQLE 단백질이 과발현되어 암세포의 성장에 필요한 콜레스테롤을 합성하여 공급한다. 암이 진행됨에 따라 세포내 콜레스테롤 합성과 더불어 외부에서 흡수된 콜레스테롤이 대장암 세포에 축적되면 SQLE 단백질이 분해됨을 확인하였다. 
○ SQLE가 분해되어 감소되면 GSK3β가 비활성화 되고 p53이 분해되어 Wnt 경로가 활성화되었다. 그 결과, EMT(암 전이가 가능한 세포로의 변환 과정)가 활성화되어 암줄기세포가 생성됨과 동시에 종양세포의 노화(OIS) 및 부유세포의 세포사멸(Anoikis)이 억제되어 암세포 생존이 증가하여 암의 진행과 전이, 즉 악성화가 가속화됨을 확인하였다. 
○ 즉, 본 연구의 성과는 콜레스테롤 축적으로 인한 콜레스테롤 합성효소인 SQLE 단백질 발현이 감소하고, 이를 통해 암세포의 역분화가 유도되어 암줄기 세포가 생성됨으로써 암전이가 촉진됨을 규명한 것이다. 그 결과 콜레스테롤에 의한 암 전이 기전을 이해하게 되었을 뿐만 아니라, 이의 조절을 통해 대장암 억제 치료제 개발 및 전이 예후예측 마커의 개발이 가능할 것이다. 

□ 연구성과의 의미

▶ 대장암 악성화 핵심 단백질 SQLE 발견 
  : 고콜레스테롤 섭취에 의한 대장암 전이의 진단 및 치료제 개발에 활용 
○ SQLE에 의한 콜레스테롤의 대장암 악성화 작용에 대한 분자 수준에서의 이해
○ SQLE를 이용한 대장암 전이 억제 치료제 개발 및 대장암 전이/재발 예후 예측 진단 마커 개발 가능

▶ 콜레스테롤 축척에 의한 대장암 악성화 분자기전 규명 
○ 콜레스테롤 축척에 의한 대장암 진행 및 전이의 새로운 기전 제시
○ 콜레스테롤과 관련된 만성 고콜레스테롤 혈증, 즉 뇌졸중, 급성 심근경색증, 협심증과 같은 질환 연구에 활용 가능할 것으로 예상


그림 1. 콜레스테롤에 의한  대장암 전이 가속화 모식도. 
(대장암 초기) SQLE이 고발현되고 콜레스테롤 양 낮음. 고발현된 SQLE가 GSK3β와 p53과 결합하여 콜레스테롤 합성을 증가시킴
(대장암 전이) 대장암 세포내에 다량의 콜레스테롤이 축척되면 SQLE이 분해되어 감소됨. 이로 인해 SQLE-GSK3β-p53의 결합이 해리되고 Wnt 경로가 활성화되어 대장암 전이가 촉진됨
 

그림 2. 대장암 원발암에 비해 전이암에서의 SQLE 및 E-cadherin 발현량의 감소  

 
그림 3. 콜레스테롤 처리 또는 SQLE 발현 억제에 의한 대장암 세포의 전이 증가 (A, B), 혈중 암줄기세포의 증가 및 SQLE 발현 감소 (C) 

 

그림 4. 축척된 콜레스테롤에 의한 SQLE의 감소, 이로 인한 대장암 전이 활성화 세포신호전달 기전.