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인플루엔자 백신은 「방어적 기억면역반응(protective memory immune response)」을 유도한다. 새로운 연구에서, 인간의 미접촉 B세포(naive B cell)와 기억 B세포(memory B cell)는 「백신에 의해 유도된 배중심(vaccine-induced germinal-centre)」으로 들어가는 것으로 밝혀졌다. 이는 두 가지 B세포가 기억반응에 기여한다는 것을 시사한다.
 

 

인플루엔자 백신 접종에 대한 B세포의 반응

Turner et al.은 연례 인플루엔자 백신을 접종받은 사람들에게서 채취한 면역세포를 분석했다.

a. 혈액 속에서 일어나는 사건: 기억 B세포는(memory B cell)는 자신의 B세포 수용체(BCR)를 이용해 종전에 노출됐던 인플루엔자 바이러스주(株)의 표면단백질 중 일부—이를 항원이라고 한다—를 인식할 수 있다. 접종된 백신은 인플루엔자 바이러스의 불능화 버전(disabled version)으로, 유행이 예상되는 새로운 바이러스주(株)에 상응한다. 기억 B세포는 백신에 포함된 (종전의 인플루엔자 바이러스株와 공유하는) 항원을 인식하여 형질모세포를 만들고, 형질모세포는 새로운 바이러스를 인식하는 항체를 분비하고, 분비된 항체는 새로운 바이러스에 결합하여 감염을 예방한다. 또 하나의 B세포인 미접촉 B세포(naive B cell)는 '종전에 항체를 인식하지 않은 BCR'을 보유하는데, 이들 역시 바이러스에 결합하지만, 새로운 바이러스 주(株)에서만 발견되는 항원만을 인식한다.

b. 배중심에서 일어나는 사건: 기억 B세포와 미접촉 B세포는 모두 림프절 속에 있는 배중심이라는 구조체로 들어간다. 그들은 분열함과 동시에, BCR을 코딩하는 유전자가 변이된다(상이한 BCR 버전은 상이한 색깔로 표시되었다). 바이러스에 가장 효율적으로 결합하는 세포들만이 이 과정에서 살아남는데, 이것을 친화성 성숙(affinity maturation)이라고 부른다. '미접촉 세포에서 유래하는 배중심 B세포'는 새로운 바이러스주(株)에 특이적으로 결합하는 데 반해, '기억 세포에서 유래하는 배중심 B세포'는 교차반응성(cross-reactive)이 있으므로 신구(新舊) 인플루엔자 모두와 결합할 수 있다.


매년 치르는 백신접종과 계절성 감염의 와중에서, 사람들은 인플루엔자에 대항하는 면역반응을 반복적으로 작동시킨다. 인체가 가장 최근 유행하는 인플루엔자 바이러스와 싸우는 능력을 키우도록 도와주기 위해, 매년 한 번의 인플루엔자 백신 접종이 권장된다. 백신접종의 효능을 향상시키기 위해, 연구자들은 이러한 '면역학적 역사'가 (잇따른 인플루엔자 백신 접종에 의해 유도된) 면역기억(immune memory)에 영향을 미치는 메커니즘을 이해할 필요가 있다. 이와 관련하여 Turner et al.은 《Nature》에 실린 논문에서(참고 1), '다양한 유형의 B세포 중 어떤 것이 배중심(germinal center)에서 일어나는 사건에 참가하는지'에 대한 직접적인 데이터를 제시했다. 배중심에서 일어나는 사건은, 면역세포들이 '면역기억 구획(immune-memory compartment)을 형성하는 세포들의 풀(pool)'에 합류하여 다양화하는 과정에 필수적이다.

인플루엔자 바이러스에 대한 방어면역(protective immunity)은 주로 B세포가 만든 항체(antibody)에 의해 추동된다(참고 2). 각각의 B세포는 B세포 수용체(BCR)을 발현하는데, BCR은 (바이러스의 표면 단백질의 일부인) 항원(antigen)이라는 특별한 리간드를 인식하는 역할을 수행한다. 특별한 B세포가 만든 항체는, 그 세포의 BCR과 동일한 항원 특이성(antigen specificity)을 보유한다. B세포 집단이 보유한 BCR의 어마어마한 다양성 덕분에, 인체는 다양한 질병을 초래하는 병원체(pathogen)들을 인식할 수 있다. BCR이 최초로 하나의 항원에 결합할 때, 그 BCR을 보유한 B세포─이를 미접촉 B세포(naive B cell)라고 부른다─는 신속한 증식·분화·이동을 경험한다. 그리하여 그것은 림프기관(예: 림프절)에 위치하는 배중심(germinal centre)으로 들어간다.

배중심 안에서, 하나의 B세포는 반복적으로 증식함과 동시에 BCR을 코딩하는 유전자를 변이시킨다. 이러한 과정을 체성과변이(SHM: somatic hyper-mutation)라고 하며, SHM을 통해 (BCR이 인식한 항원에 결합하는 능력이 상이한) B세포 일가(一家)가 탄생한다. 이러한 세포들은 동일한 항원에 결합하기 위해 경쟁하며, 그 결과 승자들이  살아남는다. 이렇게 하여 완성된 1라운드 과정을 친화성 성숙(affinity maturation)이라고 하며, 생존자들은 선택되어 성숙을 계속하거나 배중심을 떠난다. 배중심을 떠난 것은 수명이 긴 형질세포(plasma cell)나 기억 B세포(memory B cell)가 되는데, 형질세포는 골수에 상주하며 항원특이적 항체(antigen-specific antibody)를 혈류에 지속적으로 방출하고, 기억 B세포는 혈액과 조직 속에 머물다 동일한 항원을 다시 탐지할 경우 신속히 형질모세포(plasmablasts)─항체를 분비하는 세포─를 만들어 낸다(참고 3). 그러므로 인플루엔자 백신이 효과를 발휘하려면, B세포로 하여금 배중심에 가담하여 기억 B세포를 만들도록 유도해야 한다. 그러나 이러한 필수적인 중간단계는 지금껏 인간을 대상으로 한 연구에서 분석되지 않았다.

인플루엔자 바이러스는 매년 신속히 변이하지만, 여러 해의 바이러스 주(strain)들을 비교해 보면 여전히 많은 항원들을 공유한다. 광범위한 연구에서, 종전의 인플루엔자 노출(previous flu exposure)에 의해 생성된 인플루엔자 특이적 기억 B세포(flu-specific memory B cell)가 백신접종에 대응한 신속한 형질모세포 반응(plasmablast response)을 지배하는 것으로 밝혀졌다. 그러나 그런 기억 B세포가 배중심 반응(germinal-centre response)까지도 지배하는지 여부는 밝혀지지 않았다(참고 2, 4).

생쥐를 이용한 연구에서, 연구자들은 생쥐에게 동일한 항원을 반복적으로 접종한 후 기억 B세포의 운명을 추적했다. 그 결과 종전에 배중심에서 친화성 성숙을 경험한 기억 B세포들 중 대부분은, 항원에 반복적으로 노출되었을 때 형질모세포를 형성하는 것으로 나타났다. 그와 대조적으로 (종전에 배중심을 통과하지 않은) 미접촉 B세포나 기억 B세포는 새로운 배중심의 형성을 추동하는 것으로 나타났다(참고 5, 참고 6, 참고 7, 참고 8). 그러나 기존 연구들의 문제점은, 2차 접종에 오리지널 항원의 변이체를 포함할 경우 어떤 결과가 일어나는지를 분석하지는 않았다는 것이다. 이는 매년 인플루엔자 백신을 접종할 때 벌어지는 상황과 매우 비슷하지만, 분석하기가 기술적으로 어렵다. 왜냐하면 림프절의 배중심에서 면역세포 샘플을 채취하기가, 혈액에서 면역세포를 채취하는 것보다 훨씬 더 어렵기 때문이다. 그러나 인간을 대상으로 그런 연구를 하는 것은 꼭 필요하다. 왜냐하면 '개인의 인플루엔자 노출 변천사'가 결과에 영향을 미칠 수 있는데, 그게 동물 모델에서 쉽사리 재현되지 않기 때문이다.

Turner et al.은 2018-2019 인플루엔자 백신을 접종받은 사람 8명의 혈액과 림프절에서 B세포를 경시적(經時的)으로 채취함으로써, 어렵기로 소문난 과정을 연구했다. 그들은 미세바늘 흡인(fine-needle aspiration)—원숭이를 이용한 선행연구에서 통상적으로 사용된 방법(참고 9, 참고 10, 참고 11)—을 이용하여 (백신접종 부위에서 항원이 배출된) 림프절에서 B세포를 채취했다. 그 결과 8명 모두 백신에 대응하여 신속한 형질모세포 반응을 작동시켰으며, 샘플에서 배중심 B세포가 탐지되었다.

5명의 경우, 림프절의 배중심 샘플에서 B세포가 차지하는 비율이 시간 경과에 따라 증가하는 것으로 나타났다. 이는 백신이 배중심 형성을 유도한다는 것을 시사한다. 이에 대한 최선의 증거는, 5명 중 3명에서 인플루엔자 특이적 배중심 B세포(flu-specific germinal-centre B cell)가 탐지되었다는 것이다. 이는, 연구진의 기법이 백신접종에 대응한 인간의 배중심 B세포 반응(germinal-centre B-cell response)을 추적할 수 있음을 시사한다. 그러나 이번 연구에서 관찰된 '배중심 속의 인플루엔자 특이적 B세포의 변동성'의 진위를 확인하려면 더 많은 개인을 연구해야 한다. 왜냐하면 '표집의 일관성 결여'나 '개인별 차이'가 우려되기 때문이다.

[바이오토픽] 마침내 밝혀진 인플루엔자 백신의 비밀: '미접촉 B세포'와 '기억 B세포'의 반응 - 2편
 

※ 참고문헌
1. https://doi.org/10.1038%2Fs41586-020-2711-0
2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=32666572
3. https://doi.org/10.1146%2Fannurev-immunol-041015-055531
4. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=31350180
5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=21310965
6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=24880458
7. https://doi.org/10.1126%2Fsciimmunol.aap8029
8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=31866068
9. https://doi.org/10.1016%2Fj.celrep.2016.10.085
10. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=28636956
11. https://doi.org/10.1016%2Fj.jim.2020.112746

※ 출처 Nature https://www.nature.com/articles/d41586-020-02556-2
 

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