바이오산업동향

암을 효과적으로 치료할 수 있는 다양한 방법이 개발되어 왔지만, 항암제를 이용한 화학요법은 암세포를 효과적으로 사멸할 수 있어 임상에서 우수한 항암 효과를 보이고 있다. 무엇보다 다른 항암 치료법보다 상대적으로 치료비용이 저렴하고, 대부분의 암에서 우수한 효과를 보이기 때문에 항암제를 이용한 화학요법은 가장 많이 사용되고 있는 치료법이다.

그러나 암세포에서 발생하는 항암제에 대한 내성은 화학요법의 효과와 민감성을 크게 감소시켜 암의 재발 및 치료 실패를 초래한다. 본래 암세포는 항암제에 대해 내성을 가지고 있으며, 화학요법에 높은 반응성을 나타내는 암세포일지라도 치료 과정 중에 항암제 내성이 발생할 수 있다.

최근 국내 연구진이 이러한 암세포의 항암제 내성을 극복할 수 있는 약물을 개발하여 주목받고 있다. 한국과학기술연구원(KIST)은 테라그노시스연구센터 김광명 박사 연구팀이 항암제 내성을 극복할 수 있는 암세포 특이적 항암제 전구체 약물 개발에 성공했다고 밝혔다.

KIST 연구진은 항암제 내성을 억제하는 약물(스맥, SMAC)과 항암제(독소루비신, Doxorubicin)를 결합시켜 새로운 약물을 만들었다. 이 약물은 생체 내에서는 활성화되지 않고 있다가, 암세포를 만나게 되면 암세포에서 과발현되는 효소(카텝신B)와 반응한다. 암세포와 반응한 약물은 항암제와 함께 내성억제제를 방출하게 되어 효과적으로 항암제 내성을 극복하는 동시에 암세포를 공격할 수 있다.

그 결과 암세포가 갖고 있는 기본적인 항암제 내성뿐만 아니라, 치료 과정 중 발생하는 후천적 항암제 내성 또한 억제할 수 있어 암의 재발 및 치료 실패가 발생하지 않는 효과적인 화학요법이 가능할 것으로 보인다.

또한, 약물이 암세포와 반응하도록 하는 효소인 카텝신 B는 암세포가 아닌 정상 세포에서는 상대적으로 매우 적은 양이 발현되기 때문에, 정상 세포에서는 나노약물이 비활성 상태로 존재하여 독성이 나타나지 않아 기존 화학요법의 문제점인 부작용을 감소시킬 수 있을 것으로 기대된다.

KIST 김광명 박사는 “본 암세포 특이적 항암제 전구체 나노약물 기술은 기존 화학요법의 치료 실패를 초래하는 항암제 내성을 효과적으로 억제함과 동시에 정상 세포에 대한 독성을 감소시켜 항암제 내성 및 부작용이 발생하지 않는 새로운 항암제로 활용이 가능할 것으로 기대한다.”라고 밝혔다.

본 연구는 과학기술정보통신부 지원으로 KIST 주요사업 및 한국연구재단 중견연구자지원사업으로 수행되었으며, 연구결과는 재료과학, 바이오소재 분야의 국제학술지 ‘Biomaterials’ (IF:10.317, JCR 분야 상위 2.6%) 최신호에 게재되었다.

 * (논문명) Cancer-specific drug-drug nanoparticles of pro-apoptotic and cathepsin B-cleavable peptide-conjugated doxorubicin for drug-resistant cancer therapy
    - (제 1저자) 한국과학기술연구원 심만규 위촉연구원(現, 녹스팜)
    - (제 1저자) 한국과학기술연구원 문유정 학생연구원
    - (교신저자) 한국과학기술연구원 김광명 책임연구원

연구결과 개요

1. 연구배경
암 혹은 악성 종양을 효과적으로 치료할 수 있는 다양한 방법이 개발되어 왔지만, 암세포를 효과적으로 사멸할 수 있는 항암제를 이용한 화학요법은 다양한 암을 치료함에 있어 여전히 제1차 선택의 치료법이다. 그러나 암세포가 선천적으로 가지고 있는 항암제에 대한 내성과 치료과정 중 후천적으로 발생하는 내성으로 인해 화학요법의 치료 효능 및 민감성이 크게 감소하는 문제가 있으며, 암의 재발 및 치료 실패를 초래한다. 이러한 암세포의 항암제에 대한 내성을 극복하기 위해 다양한 항암제 내성 억제제와 항암제를 함께 투여하는 병용 요법에 대한 개발이 활발히 이루어지고 있으나, 항암제 내성 억제제와 항암제의 낮은 암 선택성, 생체 이용률 및 생체 내 안정성으로 인해 치료 효과는 매우 제한적이며 부작용이 발생한다는 문제가 있다. 이에, 연구팀은 항암제 내성 억제제와 항암제를 효과적으로 암세포에 전달할 수 있는 암세포 특이적 항암제 전구체 나노약물 기술을 개발하였다.

2. 연구내용
암세포 특이적 항암제 전구체 나노약물은 기존의 항암제인 “Doxorubicin*”을 항암제 내성 억제가 가능한 펩타이드인 “SMAC**”과 카텝신 B*** 특이적 절단이 가능한 펩타이드인 “FRRG”를 통해 결합하였다. 이 암세포 특이적 항암제 전구체 (SMAC-FRRG-DOX)는 추가적인 고분자 및 약물 담체를 사용하지 않아도 분자 내의 소수성 상호작용에 의해 자체적으로 나노입자를 형성하였다.
이러한 암세포 특이적 항암제 전구체 나노약물은 생체 내에서 EPR effect****에 의해 암 조직에 선택적으로 축적되었으며, 암세포 내의 과발현되는 효소인 카텝신 B에 의해 활성화되어 항암제 내성 억제제인 “SMAC”과 항암제인 “Doxorubicin”을 방출하여 암세포의 항암제 내성을 유발하는 IAPs*****를 억제하고, 우수한 항암 효과를 나타내어 암세포의 선천적 항암제 내성(Innate drug resistance)뿐만 아니라, 치료 과정 중 발생하는 후천적 항암제 내성(Acquired drug resistance)을 억제하였으며 암의 재발 및 치료 실패가 발생하지 않는 효과적인 화학요법이 가능한 것을 입증하였다. 무엇보다, 정상 세포에서는 이러한 카텝신 B 효소가 상대적으로 적게 발현되어 있기 때문에, 나노약물은 비활성 상태에서 활성화되지 않아 기존 화학요법의 문제인 정상 조직에 대한 독성에 의한 부작용이 크게 감소하였다. 최종적으로, 이러한 암세포 특이적 항암제 전구체 나노약물은 유방암, 췌장암 및 대장암에 우수한 항암 효과를 나타내었으며, 전이암의 성장을 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다.
연구팀은 이번에 개발한 암세포 특이적 항암제 전구체 나노약물 기술은 기존 화학요법의 치료 실패를 초래하는 항암제 내성을 효과적으로 억제함과 동시에 정상 세포에 대한 독성을 감소시켜 항암제 내성 및 부작용이 발생하지 않는 새로운 항암제로 활용이 가능할 것으로 기대하고 있다.

연구 결과 문답

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

 최근 암을 효과적으로 치료할 수 있는 다양한 항암제가 개발되었지만, 항암제 내성으로 인해 암의 재발 및 치료 실패가 발생하는 것은 대부분의 항암제가 가진 한계이다. 또한, 이러한 문제를 해결할 수 있는 진보된 기술의 항암제의 경우 상대적으로 가격이 매우 비싸기 때문에 많은 수의 암 환자들이 선택하기에는 현실적으로 어려운 부분이 있다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

 기존의 나노약물은 대부분 고분자 및 약물 담체를 이용하여 담지된 약물을 암에 전달하였다면, 개발된 기술은 항암제와 항암제 내성 억제제가 결합되었고, 이는 자체적으로 나노약물이 될 수 있다. 그 결과, 치료 효능을 극대화할 수 있으며, 상대적으로 대량 생산이 용이하고 약물 제조의 비용이 매우 저렴하여 임상 적용 가능성이 높다는 장점이 있다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나?

 개발된 나노약물 내에 담지된 항암제인 Doxorubicin은 이미 임상에서 약 18종의 암에 사용되고 있으며, 항암제 내성 억제제인 SMAC은 전임상 단계에서 다양한 암에서 그 효과가 입증되었다. 이미 효과가 입증된 약물의 상승 효과를 극대화함과 동시에 기존 항암치료의 문제점이었던 독성에 의한 부작용이 크게 감소되었기 때문에 범용적으로 사용할 수 있는 항암제로서의 가능성이 매우 크다는 장점이 있다.

□ 기대효과와 실용화를 위한 과제는?

 가장 유사한 기술의 경쟁 상품이라 할 수 있는 Doxorubicin과 이의 리포조말 나노제형인 DOXIL은 약 1 조원의 매출을 기록하는 블록버스터 약물이다. 이를 대체할 수 있는 항암제를 개발하기 위해 많은 연구자들이 다양한 시도를 했지만, 앞서 언급한 기술적/산업적 문제로 인해 실제로 임상에서 사용할 수 있는 대체 약물은 개발되지 않았다. 본 나노약물의 기술적 우위성을 기반으로 실제 임상에 적용할 수 있다면 기존 Doxorubicin 시장인 1 조원을 대체할 수 있을 것으로 기대한다. 이를 위해서는, 항암제 자체의 효과 및 독성과 같은 기술적인 부분뿐만아니라, 실제 생산을 하고 임상에 적용을 하였을 때 발생할 수 있는 산업적인 측면에서의 고려도 필요하다.
 


[그림 1] 암세포 특이적 항암제 전구체 나노약물 기술의 모식도


암세포 특이적 항암제 전구체 나노약물은 기존의 항암제인 “Doxorubicin”을 항암제 내성 억제가 가능한 펩타이드인 “SMAC”와 카텝신 B 특이적 절단이 가능한 펩타이드인 “FRRG”를 통해 결합하였다. 이 암세포 특이적 항암제 전구체 (SMAC-FRRG-DOX)는 추가적인 고분자 및 약물 담체를 사용하지 않아도 분자 내의 소수성 상호작용에 의해 자체적으로 나노입자를 형성하였으며, 암세포 내에 과발현되는 효소인 카텝신 B에 의해 선택적으로 활성화되어 SMAC과 Doxorubicin을 동시에 방출한다.


[그림 2] 생체발광 영상을 이용한 폐 전이암 동물 모델 내 치료 효능평가 결과


생체발광(Bioluminescence)이 가능한 유방암 세포를 이용하여 폐 전이암 동물 모델을 확보한 뒤, Doxorubicin 투여군, Doxorubicin과 SMAC 병용 투여군 및 암세포 특이적 항암제 전구체 나노약물 투여군의 폐 전이암 성장 속도를 생체발광 영상을 이용하여 추적하였다. 암세포 특이적 항암제 전구체를 이용한 폐 전이암 동물 모델 내 치료 효능이 다른 치료법과 비교하여 암의 성장을 매우 효과적으로 억제하였다.